Variantes genéticas en la región 3’UTR de los genes BRCA1 y BRCA2 y su reconocimiento por miARNs en cáncer de mama y ovario hereditario - Sánchez Chaparro, María Marisela (2020)
El síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC) es una patología causada principalmente por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. La región 3'UTR de los genes permite la unión de la mayoría de los microARNs involucrados en la regulación genética fina. El objetivo de esta tesis doctoral fue identificar variantes alélicas en los sitios de unión de miARN en las regiones 3'UTR en los genes BRCA1 y BRCA2 en pacientes diagnosticados con HBOC. La estrategia experimental consistió en colectar muestras de sangre de 50 pacientes con HBOC y de 50 controles de una población del Noreste de México y obtener el ADN genómico. Las regiones 3'UTR de BRCA1 y BRCA2 se amplificaron por PCR punto final y se secuenciaron para identificar variantes genéticas utilizando herramientas de bioinformática. Los resultados mostraron nueve polimorfismos (SNPs): cuatro en BRCA1 (rs3092995 (C/G), rs8176318 (C/T), rs111791349 (G/A) y rs12516 (C/T)) y cinco en BRCA2 (rs15869 (A/C), rs7334543 (A/G), rs1157836 (A/G) y rs75353978 (TT/del TT). También se identificó una nueva variante en la posición c.* 457 (A / C) en 3'UTR de BRCA2. Las variantes rs111791349-A, rs15869-C y c.*457-C aumentaron el riesgo de HBOC en la población de estudio: (odds ratio (OR) rango 3.7- 15.4; p <0.05). Las variantes genéticas en el 3'UTR de BRCA1 y BRCA2 aumentaron el riesgo de HBOC entre 3.7-15.4 veces en la población con esta condición. La presencia/ausencia de estos SNPs puede influir en la pérdida / creación de sitios de unión de miARN, como hsa-miR-1248 en BRCA1 3'UTR o el sitio de unión de la familia hsamiR-548 en BRCA2. Estos resultados agregan nuevas pruebas de participación de miARN en la patogénesis de HBOC. En conclusión la presencia los SNPs rs8176318 (G/T), rs15869 (A/C) y la variante c.*457 (A/C) fueron significativas y están relacionadas a un aumento en el riesgo en el grupo de HBOC. La nueva variante descrita en la región 3’UTR de BRCA2, tanto en pacientes HBOC como en los controles, ubicada en sitio c.*457 posiblemente sea específica para población de la región del Noreste de México. Finalmente, el análisis in silico se postula la pérdida/creación de sitios de unión de miARN, como hsa-miR-1248 en BRCA1 3'UTR o el sitio de unión de la familia hsa-miR548 en BRCA2 que sugiere la participación de miARNs en la patogénesis del HBOC.