Farmacogenética de la quimioterapia de los tumores gastrointestinales. - Castro Rojas, Carlos Andrés (2017)
Las fluoropirimidinas son agentes citotóxicos utilizados en el esquema de primera línea para el tratamiento de las neoplasias de origen gastrointestinal. Aunque su empleo ha significado un incremento en los tiempos de sobrevida para los pacientes con tumores avanzados, aún persiste una elevada incidencia (>20%) de reacciones tóxicas graves, así como fracasos en la respuesta para un número importante de pacientes. La enzima timidilato sintasa (TS) es el blanco farmacológico de las fluoropirimidinas y como tal se ha propuesto como un potencial marcador de pronóstico para la quimioterapia basada en fluoropirimidinas. Objetivo: En el presente trabajo se abordó el problema de validar a TS como biomarcador de respuesta a quimioterapia en tumores de origen gastrointestinal desde un punto de vista farmacogenético. Métodos: Para ello se evaluó la presencia de algunas variantes de línea germinal en las regiones no codificantes del gen TYMS y su asociación con la respuesta clínica y la toxicidad a fluoropirimidinas, asi como su relación con la expresión tisular de la enzima TS. Resultados: Se estableció que los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) con el genotipo 2R/2R (rs45445694), tienen un mayor riesgo (OR=10.000, p=0.021) de presentar toxicidad grave. En un análisis prospectivo en pacientes con tumores gastrointestinales que recibieron quimioterapia basada en fluoropirimidinas, se asoció la presencia conjunta del alelo 3R(rs45445694) y del alelo G (rs2853542) con un fracaso en la respuesta al tratamiento (OR=4.684, p=0.004), mientras que la presencia del genotipo 6bp+/6bp+ para la variante en la región 3’UTR del gen (rs151264360) se asoció con una respuesta positiva al tratamiento (OR=4.176, p=0.004). Ninguno de los genotipos analizados se asoció con la expresión (mRNA) de TS en tejido tumoral. Conclusiones: Tomando en conjunto estos resultados se propone que las variantes en regiones no codificantes del gen TYMS son biomarcadores genéticos de respuesta y toxicidad a la quimioterapia en pacientes con tumores gastointestinales. Este es el primer trabajo que aborda la farmacogenética de la quimioterapia de los tumores gastrointestinales en población mexicana y por primera vez se identifica el diplotipo 3RG como marcador independiente de fracaso en la respuesta clínica a las fluoropirimidinas. _________________________________________________________________________ Dr.C. Augusto Rojas Martínez Director de Tesis