Síntesis y evaluación biológica in vitro e in vivo de nuevos derivados de azetidin-2-ona conjugados con un anticuerpo monoclonal anti-her-2. - Olazarán Santibáñez, Fabián Eliseo (2016)
Propósito y Método de Estudio: Actualmente las terapias anticancerígenas biodirigidas, continúan siendo un reto importante para la comunidad científica. El desarrollo de nuevos fármacos a partir de anticuerpos monoclonales parece ser una alternativa confiable y segura. En el presente proyecto se realizó el diseño, síntesis y evaluación biológica in vitro e in vivo de nuevos derivados de azetidin-2-ona, uno de los cuales fue conjugado con un anticuerpo monoclonal (Trastuzumab) con potencial actividad antineoplásica. Se presentan los resultados de la ruta de síntesis establecida para la obtención de los derivados de 3-amino-azetidin-2-ona, además de un análisis de acoplamiento molecular sobre los sitios de unión a la -tubulina. Realizando una selección del compuesto más activo frente a las líneas celulares SiHa, B16F10, K562 y Chang, se eligió al compuesto F-12-3t por su actividad antineoplásica e inductor de apoptosis, dicho compuesto fue conjugado con el anticuerpo monoclonal Trastuzumab y su actividad anticancerígena in vitro e in vivo fue también evaluada. Contribuciones y Conclusiones. Se sintetizaron diecinueve derivados de 3-aminoazetidin-2ona, en configuraciones cis y trans, observando de acuerdo al análisis de química computacional que presentan una afinidad sobre el sitio de unión de la colchicina en seis aminoácidos que son Cys 239, Lys 252, Val 316, Lys 350, Leu 246 y Ala 248, y una actividad anticancerígena en ensayos in vitro en células SiHa de 1.39 M para el compuesto F-12-3t. Ésta misma molécula conjugada con el anticuerpo anti-Her2 Trastuzumab, presentó una actividad anticancerígena in vitro de 0.105 g/mL, que es menor a la del anticuerpo solo (0.3642 g/ml). mientras que administrada en ratones a los que se les indujo el desarrollo de tumores de melanoma, la supervivencia aumentó en un 71.4% en comparación con los ratones sin tratamiento y un 57.8% en comparación con los ratones a los que se les proporcionó un tratamiento con la molécula separada. Este tipo de moléculas podrían ser candidatos idóneos para el desarrollo de fármacos anticancerígenos al unirse específicamente al receptor Her-2 y consecuentemente impedir la proliferación celular cancerígena.